Intestino infiammato: una patologia autoimmune da scoprire
10.02.2012. Conosciamo meglio l’infiammazione cronica dell’intestino con Domenico Mavilio, Responsabile Laboratorio di Immunologia Clinica e Sperimentale,IRCCS Istituto Humanitas di Rozzano, Milano.Le MICI chiamano direttamente in causa il sistema immunitario, una parte del nostro organismo il cui funzionamento è in parte ancora misterioso: può spiegarci in che cosa consiste, come funziona e a cosa serve? Il sistema immunitario è una complessa rete integrata di cellule e molecole, presente in tutto l’organismo. Assolve alla funzione di difendere il nostro corpo da qualsiasi agente chimico, traumatico o infettivo che mina la sua integrità, con la finalità di ripararlo. I suoi organi primari sono il midollo osseo e il timo. I globuli bianchi prodotti all’interno del midollo osseo danno origine a una molteplicità di cellule immunitarie differenti: tra le tante vi sono le cellule polimorfonucleate (tra cui i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti (che diventano macrofagi una volta migrati dal sangue nei vari organi e tessuti), i linfociti (divisi nelle sottoclassi di linfociti T, B e Natural Killer o NK) e le cellule dendritiche (CD). In generale i polimorfonucleati e i monociti/macrofagi, una volta definiti anche fagociti, costituiscono una parte della cosidetta “immunità innata”, una barriera che, in modo aspecifico e senza che si instauri una memoria immunologica, interviene nella lotta contro i patogeni sin dalle prime fasi del processo infiammatorio. Al contrario, altre cellule come i linfociti T e B appartengono al sistema immunitario "adattativo" che, oltre ad intervenire successivamente alla risposta immunitaria innata, è in grado di creare e conservare una memoria immunologica specifica verso questo o quel patogeno o cellula neoplastica. Che ruolo svolgono le cellule Natural Killer e le cellule dendritiche? I processi del sistema immunitario sono estremamente complessi e vedono l'intervento di molti altri attori come le cellule NK e le CD, che sono effettori dell'immunità innata indispensabili anche per lo sviluppo di una memoria immunologica. La loro mediazione risulta infatti fondamentale, poichè le cellule NK e le CD, oltre ad essere direttamente coinvolte nella risposta immunitaria aspecifica e immediata contro patogeni e tumori, rappresentano l'anello di congiunzione che, a partire dalle risposte immunitarie aspecifiche, permette il corretto sviluppo di risposte immunitarie specifiche sia di tipo cellulare (linfociti T) sia di tipo umorale/anticorpale (linfociti B). Cosa succede al nostro sistema immunitario quando insorge una patologia autoimmune?Si perde quella che in medicina viene definita "tolleranza immunologica", cioè l'incapacità del sistema immunitario di rispondere a molecole che chiamiamo antigeni. In generale, il sistema immunitario «tollera» le molecole cosidette proprie o autologhe (self), cioè le molecole espresse dalle nostre stesse cellule in qualsiasi distretto e organo del nostro corpo. In questo modo si evitano attacchi suicidi contro il nostro stesso organismo. Quando il sistema immunitario reagisce in modo improprio nei confronti di antigeni propri o self, può verificarsi invece un danno tessutale, riconosciuto fin dall'inizio del secolo con il termine suggestivo di horror autoxicus, successivamente modificato in quello ancora attualmente in uso di"autoimmunità". Succede in pratica che si ha una risposta immunitaria di tipo auto-reattivo: al posto di sconfiggere i nostri “nemici non-self” (virus, batteri, parassiti, neoplasie, etc.), il sistema immunitario produce cloni di cellule auto-reattive che reagiscono contro i nostri distretti corporei, come peritoneo, cuore, pancreas, articolazioni, tiroide, etc. Ad esempio, il selezionarsi di cloni linfocitari autoreattivi di tipo B comporta la produzione dei cosidetti autoanticorpi, che sono routinariamente usati nella pratica clinica. Alcuni di questi anticorpi sono francamente dannosi verso differenti organi-bersaglio, altri sono epifenomeni della malattia utili comunque dal punto di vista diagnostico. Nella classificazione delle malattie autoimmunitarie, ci sono patologie cosidette sistemiche, che colpiscono cioè più organi nello stesso paziente (come il Lupus Eritematoso sistemico), e altre organo-specifiche, che agiscono selettivamente su un solo distretto, come la Malattia di Hashimoto, che colpisce la tiroide, o il Diabete di tipo 1, che attacca il pancreas). Anche le MICI rientrano in questa dinamica? La patogenesi delle MICI non è ancora del tutto chiara: sono patologie in cui sicuramente la componente infiammatoria è quella che crea problemi maggiori ed è alla base degli aspetti sia sintomatici sia nosologici diversi tra loro nelle varie manifestazioni cliniche. In ogni caso, il denominatore comune di tutte le MICI è la presenza di un’infiammazione patologica e francamente aberrante a livello intestinale. Sono, per definizione, malattie infiammatorie croniche ad andamento capriccioso: nella loro storia naturale è molto arduo predire la loro comparsa, le riacutizzazioni, le complicanze e le fasi di quiescenza. In generale, l’infiammazione è una risposta necessaria e fondamentale che si manifesta in seguito a traumi di qualsiasi origine e permette al sistema immunitario di rispondere e riparare il danno rimuovendo l'insulto infiammatorio. Nelle MICI invece, si crea una risposta infiammatoria francamente eccessiva che non si riesce più a controllare: una reazione certamente patologica che crea più danni che benefici. Non siamo ancora in grado di comprendere il primum movens, la causa prima, ovvero perché in queste patologie i macrofagi e altre categorie di cellule poco studiate, come le cellule dendritiche, rispondano in modo parossistico. Negli ultimi anni il rapporto tra malattie infettive e malattie immunitarie è cambiato nei Paesi occidentalizzati: sono diminuite le prime e aumentate le seconde. Quali possono essere le ragioni di questa mutazione e in che modo si sono adeguate le terapie? Sono numerose le ipotesi che cercano di rispondere a questa trasformazione. Una, in particolare, postula una stretta connessione tra cause infettive, infiammatorie e immunitarie: per molte patologie, anche oncologiche, si sa ora con certezza che il fattore scatenante, il cosiddetto trigger, è un virus. Non abbiamo la medesima certezza con le malattie aiutoimmuni o immuno-mediate, ma si sta indagando un collegamento tra batteri o virus e patogenesi delle MICI. Vanno comunque considerate anche le abitudini di vita: queste malattie sono decisamente meno frequenti nei Paesi che chiamiamo “in via di sviluppo”, come la zona Sub-sahariana o il Sud America, rispetto ai contesti occidentali: norme igieniche e migliori stili di vita hanno diminuito il numero delle malattie infettive, creando però le condizioni di un aumento di allergie e malattie immunologiche. Questo fenomeno non ha ancora trovato un razionale e delle dimostrazioni scientifiche accettate da tutti, anche se ci sono diversi studi sia epidemiologici sia sperimentali che tendono a confermare quest'ipotesi. In ogni caso, sino a non molto tempo fa esistevano dei veri e propri “santuari immunologici” (come alcune Isole del Pacifico o a Capo Verde) in cui non esistevano patologie allergiche prima che si insediassero colonie occidentali e che le nostre abitudini diventassero prevalenti. Un aneddoto, questo, che certamente fa riflettere su come gli stili di vita e le abitudini igienico-sanitarie e alimentari possano modificare la storia naturale delle malattie. È stato recentemente dimostrato che l’uso precoce di un farmaco biologico come infliximab può portare alla remissione della malattia e alla guarigione completa della mucosa: può spiegarci il suo meccanismo d’azione?Le terapie sono notevolmente migliorate negli ultimi 10 anni. In passato, molte di queste malattie erano sottoposte a un trattamento standard, che partiva dai classici farmaci derivati dall’aspirina, i salicilati, fino a passare alla terapia con cortisone o farmaci immunosoppressori. Poi, finalmente, con i biologici, si è aperta una nuova strada, molto più selettiva: infliximab, infatti, va a bloccare una particolare molecola, il TNF, Tumor Necrosis Factor, una proteina infiammatoria che viene prodotta da specifici gruppi di cellule durante il decorso delle MICI. Sicuramente una terapia più selettiva contro le molecole infiammatorie come quella possibile con infliximab permette di avere un rapporto costo-benefici molto più favorevole per il paziente, consentendogli di evitare il cortisone e gli immunosoppressori e di andare incontro a effetti collaterali decisamente ridotti rispetto alle terapie tradizionali.
